Hla система и сахарный диабет

Б. Связь между инсулинозависимым сахарным диабетом и системой HLA

Глава 38. Инсулинозависимый сахарный диабет: этиология, патогенез и

Принципы терапии

I. Определение.Инсулинозависимый сахарный диабет (сахарный диабет типа I) — это болезнь, вызванная

островков поджелудочной железы. Абсолютный дефицит инсулина при инсулинозависимом

сахарном диабете приводит к гипергликемии и другим тяжелым метаболическим нарушениям, поэтому у больных, не

получающих нужное количество инсулина, неминуемо развивается диабетический кетоацидоз. Как правило,

инсулинозависимый сахарный диабет поражает детей, подростков и молодых людей (отсюда его прежнее название:

ювенильный диабет), но может начинаться в любом возрасте. Современное название болезни — инсулинозависимый

сахарный диабет — указывает на пожизненную потребность больных в инсулине.

II. Общие представления об этиологии и патогенезе инсулинозависимого сахарного диабета

А. Генетическая предрасположенностьк инсулинозависимому сахарному диабету обусловлена несколькими

генами, в том числе — генами, относящимися к области HLA на коротком плече 6й

Б. Главное звено патогенеза — разрушение бетаклеток.

В большинстве случаев это разрушение имеет

аутоиммунную природу и обусловлено врожденным отсутствием или потерей толерантности к аутоантигенам бетаклеток.

Как правило, разрушение бетаклеток

происходит медленно и постепенно и поначалу не сопровождается

нарушениями углеводного обмена. Эту фазу развития болезни называют латентным инсулинозависимым сахарным

диабетом или доклиническим периодом инсулинозависимого сахарного диабета.Когда погибает 80—95% бетаклеток,

возникает абсолютный дефицит инсулина, развиваются тяжелые метаболические нарушения и наступает

клинический периодболезни.

В. Вирусные инфекциимогут индуцировать аутоиммунную реакцию против бетаклеток

у лиц с генетической

предрасположенностью к инсулинозависимому сахарному диабету.

Г.Известны токсические вещества,избирательно поражающие бетаклетки

и индуцирующие аутоиммунную

III. Генетика инсулинозависимого сахарного диабета

А. Доказательства генетической предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету

1.Конкордантность по инсулинозависимому сахарному диабету у однояйцовых близнецов гораздо выше, чем у

2.У ближайших родственников больных риск инсулинозависимого сахарного диабета существенно повышен.

Если среди белого населения США риск инсулинозависимого сахарного диабета составляет 0,2—0,4%, то у родных

братьев и сестер больных инсулинозависимым сахарным диабетом он равен примерно 5%. Риск у детей больных

инсулинозависимым сахарным диабетом составляет 5%, если больна мать, и 6%, если болен отец.

3.Если один из однояйцовых близнецов болен инсулинозависимым сахарным диабетом, то риск для другого

близнеца достигает 30—50%.

4.Существуют аллели генов HLADR,

обусловливающие предрасположенность или резистентность к

инсулинозависимому сахарному диабету.

5.Выявлено несколько других генов предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету, не

относящихся к области HLA.

Б. Связь между инсулинозависимым сахарным диабетом и системой HLA

1.У больных из одной семьи выявляются одни и те же фенотипы и аллели HLA.

2.Одни и те же аллели HLA выявляются у больных инсулинозависимым сахарным диабетом и в отдельных

а.У лиц белой расы, больных инсулинозависимым сахарным диабетом, чаще встречаются аллели HLADR3

причем особенно часто заболевают гетерозиготы HLADR3/

DR4. Генотип HLADR3/

DR4 обнаруживается у

40% больных инсулинозависимым сахарным диабетом (по сравнению с 3% среди населения). Более 95% больных

инсулинозависимым сахарным диабетом имеют аллели HLADR3,

DR4. Напротив, аллели HLADR2

редко выявляются при инсулинозависимом сахарном диабете.

б.Риск инсулинозависимого сахарного диабета зависит от наличия определенных аллельных вариантов гена

Вариант DQB1*0602 (часто встречается в сочетании с DR2) обусловливает резистентность к

инсулинозависимому сахарному диабету, тогда как DQB1*0201 (сочетается с DR3) и DQB1*0302 (сочетается с DR4)

повышают риск инсулинозависимого сахарного диабета.

в.Аутоиммунная реакция против бетаклеток

может быть вызвана изменениями структуры гликопротеидов HLA

класса II, в частности — гликопротеида DQбета1, кодируемого геном HLADQB1.

Показано, что у носителей аллелей

DQB1, кодирующих DQбета1 с аспарагиновой кислотой в положении 57 (Асп57), риск инсулинозависимого сахарного

диабета низкий, а у носителей аллелей, кодирующих DQбета1 с заменой Асп57 на иные аминокислоты, риск

инсулинозависимого сахарного диабета значительно повышен.

3.Предложено несколько гипотез, объясняющих, каким образом изменения продуктов генов HLADQ

восприимчивость к инсулинозависимому сахарному диабету. В качестве примера приведем две гипотезы, касающиеся

роли гликопротеида DQбета1.

а.Как и все гликопротеиды HLA класса II, DQбета1 участвует в представлении аллоантигенов и аутоантигенов

лимфоцитам CD4 (Tхелперам).

Представляемый антиген связывается с определенным участком DQбета1. В участке

связывания в положении 57 может находиться аспарагиновая кислота (Асп57) либо неполярные аминокислоты —

валин или серин. Предполагают, что при замене Асп57 на неполярные аминокислоты связывание антигена становится

слишком прочным. В результате иммунный ответ на антиген усиливается.

б.Гены предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету могут кодировать HLA класса II,

обладающие слишком низким сродством к антигенам бетаклеток.

В таких случаях не формируется толерантность к

этим антигенам, поскольку они не представляются иммунной системе.

В. Другие гены, связанные с инсулинозависимым сахарным диабетом.За последние 5 лет обнаружено

несколько новых генов, обусловливающих предрасположенность к инсулинозависимому сахарному диабету. Эти гены

располагаются на разных хромосомах или в разных областях одной и той же хромосомы. Области хромосом,

содержащие гены, связанные с инсулинозависимым сахарным диабетом, принято называть диабетогенными

локусами.Для больных и лиц с высоким риском инсулинозависимого сахарного диабета характерны определенные

варианты либо комбинации генов в диабетогенных локусах. Эти варианты и комбинации выявляются методами

молекулярной генетики. Сегодня известно более 10 диабетогенных локусов. Приведем три примера:

1. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 1(6p21) — это часть области HLA. Локус

инсулинозависимого сахарного диабета 1 включает гены HLADP,

гены TAP и LMP (контролирующие

процессинг антигенов в антигенпредставляющих

клетках) и гены факторов некроза опухолей альфа и бета.

2. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 2(11p15) — это промоторная область гена инсулина.

3. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 12(2q) содержит ген CTLA4

Г. Практическое значение сведений о генетике инсулинозависимого сахарного диабета.Варианты или

комбинации генов, характерные для больных инсулинозависимым сахарным диабетом, по сути дела являются

Использованные источники: megaobuchalka.ru

СМОТРИТЕ ЕЩЕ:

  Мидии и сахарный диабет

  Признаки сахарного диабета у людей

Международный эндокринологический журнал 2 (42) 2012

Вернуться к номеру

Роль генетических факторов в развитии сахарного диабета типа 1 (обзор литературы)

Авторы: Ахмедова Ш.У. , Ташкентский педиатрический медицинский институт, кафедра эндокринологии с детской эндокринологией
Рубрики: Эндокринология
Разделы: Справочник специалиста

В статье представлен обзор данных литературы, посвященной роли генетических факторов в развитии сахарного диабета 1-го типа. На основании изложенного сделан вывод, что сахарный диабет 1-го типа можно рассматривать как гетерогенное сочетание аутоиммунных процессов и генетических механизмов. Молекулярно-генетическое типирование открывает перспективу не только резко повысить эффективность формирования групп риска развития СД типа 1, но и разработать методы доклинической диагностики и индивидуального прогноза заболевания при абсолютной инсулиновой недостаточности.

Summary. In the article there is presented the review of literature data on role of genetic markers in development of diabetes mellitus type 1. On the basis of this there was made a conclusion that diabetes mellitus type 1 can be considered as heterogenic combination of autoimmune processes and genetic mechanisms. Molecular genetic typing opens a prospect not only to increase sharply the efficacy of formation of risk groups on diabetes mellitus type 1 development, but also to work out the methods of preclinical diagnostics and individual prognosis of disease in absolute insulin deficiency.

Резюме. У статті наданий огляд літератури, присвяченої ролі генетичних факторів у розвитку цукрового діабету 1-го типу. На підставі викладеного зроблений висновок, що цукровий діабет 1-го типу можна розглядати як гетерогенне сполучення аутоімунних процесів і генетичних механізмів. Молекулярно-генетичне типування відкриває перспективу не тільки різко підвищити ефективність формування груп ризику розвитку СД типу 1, але й розробити методи доклінічної діагностики й індивідуального прогнозу захворювання при абсолютній інсуліновій недостатності.

Сахарный диабет, аллели HLA, генетические маркеры.

Key words: diabetes mellitus, HLA alleles, genetic mar- kers.

Ключові слова: цукровий діабет, алелі HLA, генетичні маркери.

Сахарный диабет (СД) — широко распространенное, тяжело протекающее заболевание, приводящее к ранней инвалидизации и преждевременной смерти больных. СД типа 1 у детей является наиболее тяжелой формой заболевания [1, 2].

В основе развития СД типа 1 лежат как генетические факторы, так и факторы внешней среды. При этом роль наследственной предрасположенности достаточно высока. Индивидуализировать наследственную предрасположенность у каждого конкретного члена семьи стало возможным с обнаружением ассоциации этого заболевания с рядом полиморфных генетических систем. В случае положительной ассоциации наблюдается повышение частоты одной или нескольких аллелей определенной генетической системы среди больных по сравнению с частотой этой аллели(ей) в популяции. Установление таких маркеров открывает перед клиницистами возможность формировать группы риска развития заболеваний.

Успехи последних лет в области молекулярной иммуногенетики позволяют в значительной мере раскрыть механизмы реализации ассоциированной с HLА (Human Leucocyte Antigens — система генов тканевой совместимости человека) генетической предрасположенности к заболеваниям. Одновременно с этим проводимые исследования (в первую очередь в рамках международных программ по изучению HLА) позволили расширить представление об этой системе, выявить в ней новые генетические структуры, в том числе и принимающие непосредственное участие в развитии заболеваний [1–3].

Одним из наиболее впечатляющих достижений как в области поиска клинически значимых маркеров заболеваний, так и в области изучения системы HLA в целом является установление новых маркеров СД (из числа HLА-антигенов). В обнаружении маркера чрезвычайно высокого риска для СД нет случайности. Дело в том, что СД наряду с несколькими другими патологиями был включен в международную программу по исследованию HLА в качестве объекта пристального поиска генетических маркеров предрасположенности.

СД типа 1 относится к так называемым полигенным наследственным болезням, и как подтверждение этого у генетически предрасположенных к СД типа 1 лиц заболевание развивается при наличии провоцирующих факторов, среди которых особое место занимает вирусная инфекция. Перенесенные в раннем детстве инфекции связаны с повышенным риском заболевания диабетом, хотя коэффициент вероятности (т.е. отношение вероятности того, что может случиться, к вероятности того, что не может случиться) оказался статистически значимым только после корректировки методом логарифмической регрессии таких переменных, как вес ребенка при рождении, продолжительность кормления его грудью, быстрый рост в пубертатном периоде, стрессовые воздействия, возраст ребенка в момент манифестации болезни [6–8, 14, 15].

В последние десятилетия отечественными и зарубежными исследователями получен обширный материал об аутоиммунных и генетических механизмах развития СД типа 1, на основании которого было предложено множество концепций иммунопатогенеза этого заболевания [1, 2, 5, 7, 12, 17, 19]. Основные гипотезы, объясняющие возникновение СД типа 1, сводятся к аутоиммунным реакциям, опосредованным генами главного комплекса гистосовместимости [1, 4, 7, 10, 17, 18, 19]. Эти гены (генетический комплекс HLA) локализованы на коротком плече 6-й хромосомы человека и кодируют молекулы HLA I и II классов, а также некоторые факторы комплемента, гены которых составляют III класс [8, 15, 17, 18]. Первые данные об ассоциации антигенов I класса системы HLA с заболеваемостью диабетом были получены в начале 70-х годов. Этими антигенами оказались В8 и В15. Хотя их связь с СД типа 1 отмечалась лишь при некоторых семейных случаях заболевания и показатель относительного риска (показатель, определяющий, во сколько раз больше риск развития заболевания при наличии определенного генетического маркера, чем при его отсутствии) был невысок — 2,0 и 2,8 соответственно, эти антигены стали считаться общепризнанными маркерами СД типа 1 [1, 2, 6, 7, 17, 18].

По мере совершенствования методов идентификации аллелей HLA в 80-х годах была установлена ассоциация между СД типа 1 и серологически выявляемыми антигенами II класса DR3 и DR4, причем согласно значениям показателей относительного риска (5 и 6, 8 соответственно) эти антигены оказались более тесно связанными с СД типа 1, чем ранее упоминаемые антигены локуса HLA-B [4–6, 8, 17]. Генетический анализ, выполненный и описанный в серии работ [3–7, 13, 14], позволил сделать вывод о вторичном характере ассоциации между СД типа 1 и антигенами HLA I класса по отношению к антигенам HLA II класса, которая объяснялась наличием неравновесного сцепления аллелей HLA-B8 с HLA-DR3 и HLA-B15 с HLA-DR4. Диабетогенные аллели HLA демонстрируют свои проявления независимо от других аллелей, присутствующих в гаплотипе; любую аллель, ассоциируемую с СД типа 1, у представителей всех национальностей следует рассматривать как серьезный показатель подверженности заболеванию [9, 13, 15, 19].

Большим прогрессом в изучении генетической предрасположенности к СД типа 1 явилось использование методов молекулярной биологии для анализа полиморфизма аллелей II класса HLA. Применение полимеразной цепной реакции, метода полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (RFLP, ПДРФ), а также секвенирование аллелей HLA подняли генетические исследования СД типа 1 на новый уровень и привели к выявлению других маркеров этого заболевания, ассоциация которых с СД типа 1 оказалась значительно выше, чем для антигенов локуса DR [3, 4, 8–10, 16, 18].

Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) и применение его в ДНК-генотипировании аллелей HLA открыли перспективы повышения эффективности изучения генетической предрасположенности к заболеваниям, что позволяет выявить случаи более высокого относительного риска развития патологии, быстро и объективно проводить обследование значительных контингентов населения, проживающих в различных регионах, а также проводить обследование здоровых сибсов с целью прогноза развития СД типа 1 в семьях с высокой заболеваемостью. В то же время идентификация аллелей HLA II класса может привести к обнаружению новых, неизвестных до настоящего времени, но тесно ассоциированных с СД типа 1 HLA-маркеров, так как антигены II класса обеспечивают взаимодействие клеток иммунной системы и, по существу, именно с их помощью в организме осуществляется распознавание чужеродных агентов и обеспечение иммунного гомеостаза [1, 5, 16, 17].

В данной статье следует отметить, что одной из основных биологических функций системы HLА является обеспечение межклеточного взаимодействия. Причем если антигены HLА класса I обеспечивают взаимодействие всех соматических клеток организма, то антигены класса II обеспечивают взаимодействие клеток иммунной системы и, по существу, именно с их помощью в организме осуществляется распознавание чужеродных агентов и обеспечение иммунного гомеостаза. Благодаря этой важнейшей функции HLА-антигенов они зачастую могут принимать непосредственное участие в реализации тех или иных патологических процессов и по существу являются не только генетическими маркерами заболеваний, но и определенным, а в ряде случаев ведущим звеном патогенеза. Характер связи антигенов HLA с СД 1-го типа зависит во многом и от этнических особенностей изучаемой популяции, и от индивидуального уровня восприимчивости и устойчивости к патологии, так как разница в частоте СД 1-го типа между отдельными популяционными группами может объясняться, с одной стороны, особенностями внешних условий, с другой стороны — разнообразием генофонда человечества, в частности разной распространенностью в отдельных популяциях генов, способствующих развитию СД 1-го типа [4–6, 10, 11, 18].

Все это целиком относится и к проблеме СД. Что касается вопроса об HLА-генетических маркерах СД, то эта область имеет продолжительную историю, отражающую развитие всей проблемы «HLА и болезнь» в целом.

Таким образом, СД типа 1 может рассматриваться как гетерогенное сочетание аутоиммунных процессов и генетических механизмов, в частности системы HLA, результатом которых является деструкция панкреатических бета-клеток. А молекулярно-генетическое типирование открывает перспективу не только резко повысить эффективность формирования групп риска развития СД типа 1, но и разработать методы доклинической диагностики и индивидуального прогноза заболевания при абсолютной инсулиновой недостаточности.

1. Баранов В.С. Программа «Геном человека» и научная основа профилактической медицины // Вестник РАМН. — 2000. — № 10. — С. 27-37.

2. Возможности прогнозирования инсулинзависимого сахарного диабета в семьях больных на основе исследования генетических маркеров / Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Носиков В.В. и др. // Сахарный диабет. — 1999. — № 1. — С. 34-38.

3. Галенок В.А., Жук Е.А. Маркеры аутоиммунного процесса при инсулинзависимом сахарном диабете // Пробл. эндокринологии. — 1997. — Т. 43, № 3. — С. 13-15.

4. Каракушикова А.С., Шортанбаев А.А. Ассоциации антигенов системы HLA первого класса у больных сахарным диабетом 1-го типа. // Современные подходы к диагностике и лечению в медицине: иммунологические и биохимические методы исследования: Матер. II Респуб. науч.-практ. конф. — Алматы. — 2001. — С. 28-29.

5. Куклик Л.В. Особенности полиморфизма HLA-специфичностей I и II классов при различных типах сахарного диабета: Автореф. дис… канд. биол. наук. — СПб., 2000. — 20 с.

6. Межпопуляционный подход в установлении асcоциированной с HLA генетической предрасположенности к инсулинзависимому сахарному диабету / Л.П. Алексеев, И.И. Дедов, А.В. Зилов и др. // Сахарный диабет. — 1999. — № 1. — С. 19-21.

7. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Щербачева Л.Н. Сахарный диабет у детей и подростков. — М.: Универсум Паблишинг, 2002. — 391 с.

8. Autoimmune diabetes: the role of Т cells, МНС molecules and autoantigens. / I. Durinovic-Bello, M. Schlosser, M. Riedl et al. // Autoimmunity. — 1998. — Vol. 27, № 3. — Р. 159-177.

9. Donner M., Rau M., Braun J. Highly polymorphic promoter regions of HLA DQA1 and DQB1 genes do not help to further define disease susceptibility in IDDM // Tissue antigenes. — 2002. — Vol. 50. — P. 642-645.

10. Can MHC class II genes mediate resistance to type 1 diabetes. / P. Price, Y.M. Chleong Karey, A. Boodhoo et al. // Immunol. And Cell. Biol. — 2001. — Vol. 79, № 6. — Р. 602-607.

11. Ettinger R.A., Nepon G.T. Molecular aspects of HLA class II alphabeta heterodimers associated with IDDM susceptibiliti and protection // Rev. Immunogenet. — 2000. — Vol. 2 (1). — P. 88-94.

12. Genetic and environmental factors for type 1 diabetes / Frongia Onorato, Pascutto Cristiana, Sechi Giuseppe M, Soro Miziam, Angioi Rosa M. // Diabetes Care. — 2001. — Vol. 10. — P. 1846-1847.

13. Genetic heteroqeneity, modes of inheritance, and estimates for a joint study of Caucasians with insulin-dependent diabetes mellitus / G. Thomson, W.P. Robinsov, M.K. Kuhner et al. // Am J. Hum. Genet. — 1998. — Vol. 48. — C. 799-816.

14. Knip М. Natural course of preclinical type 1 diabetes // Horm. Res. — 2002. — Vol. 57, Suppl. 1. — Р. 6-11.

15. Marklova E. Genetics aspects of diabetes mellitus // Acta Medica. — 2001. — Vol. 44 (1). — P. 3-6.

16. New diagnostic criteria and classification of diabetes mellitus / M. Zeljko, J. Pavlic-Renar, М. Tomic et al. // Diabetol. Croat. — 2000. — Vol. 29 (2). — P. 77-81.

Использованные источники: www.mif-ua.com

СТАТЬИ ПО ТЕМЕ:

  Основной признак сахарного диабета

  Сахарный диабет тип 1 и примерное меню

Наследственная предраположенность к сахарному диабету

HLA — human leucocyte antigens — антигены тканевой совместимости (cиноним: MHC — major histocompatibility complex — главный комплекс гистосовместимости).

На поверхности практически всех клеток организма представлены молекулы (белки), которые носят название антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA — антигены). Название HLA — антигены было дано в связи с тем, что эти молекулы наиболее полно представлены именно на поверхности лейкоцитов. Каждый человек обладает индивидуальным набором HLA — антигенов.

Молекулы HLA выполняют роль своеобразных «антенн» на поверхности клеток, позволяющих организму распознавать собственные и чужие клетки (бактерии, вирусы, раковые клетки и т.д.) и при необходимости запускать иммунный ответ, обеспечивающий выработку специфических антител и удаление чужеродного агента из организма.

Состав каждого антигена HLA кодируется соответствующим HLA-геном 6-й хромосомы. Индивидуальное сочетание HLA-антигенов у конкретного человека определяется индивидуальным сочетанием HLA-генов. Сочетание HLA генов, получаемое от родителей, индивидуально, как и отпечатки пальцев.

Выделяют 2 класса антигенов HLA. К классу I относятся антигены локусов A, B и C, а к классу II — антигены локусов DR, DP и DQ. Антигены класса I присутствуют на поверхности всех клеток (а также — тромбоцитов), антигены класса II — на поверхности клеток, участвующих в иммунологических реакциях (B-лимфоцитов, активированных T-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и дендритных клеток).

Гены, кодирующие HLA расположены в 7-ми областях (локусах) 6-ой хромосомы:

HLA-D — фактически, состоит из 4 локусов: собственно HLA-D и

Каждый из генов может иметь многие десятки вариантов (аллелей) — их разнообразные сочетания и формируют множество комбинаций генов. Аллели, выявленные при исследовании, указываются в бланке результатов HLA-типирования.

Показания к назначению анализа:

Типирование генов HLA II класса является обязательным исследованием для подбора донора при трансплантации органов.

Некоторые аллельные варианты генов HLA II класса ассоциированы с повышенным риском заболеваний: сахарный диабет I типа, ревматоидные заболевания, аутоиммунный тиреоидит, восприимчивость к инфекционным заболеваниям и др.

Типирование генов HLA II класса применяется для диагностики некоторых форм бесплодия и невынашивания беременности, которые могут быть следствием высокой гомологии генов HLA II класса в супружеской паре при полной фертильности партнёров.

Значение HLA при сахарном диабете

Сахарный диабет I типа является заболеванием с наследственной предрасположенностью, которая определяется неблагоприятной комбинацией нормальных генов, большинство из которых контролируют различные звенья аутоиммунных процессов.

Гены предрасположенности к СД 1 типа располагаются на различных хромосомах. В настоящее время известно более 15 таких генетических систем. Из них наиболее изученными и значимыми являются гены 2 класса HLA-области, расположенной на коротком плече 6 хромосомы.

Риск развития СД у братьев и сестёр может быть также оценен по степени их HLA-идентичности с больным диабетом: в том случае, если они полностью идентичны, риск наиболее высок и составляет около 18%, у наполовину идентичных братьев и сестер риск составляет 3%, а у полностью различных — менее 1%.

Исследование генетических маркёров позволяет выделить группы различного риска развития диабета, что определяет различную тактику по ранней доклинической диагностике заболевания. Кроме того, исследование генетических маркеров существенно повышает прогностическую ценность иммунологических и гормональных исследований.

Аллели генов HLA II класса, связанные с риском развития диабета 1 типа

Значение HLA при беременности

Каждый из генов может иметь тысячи вариантов — аллели. Разнообразные сочетания аллелей и обеспечивают многовариантность комбинаций генов. Именно совпадение аллелей и говорит о генетической совместимости или несовместимости двух людей. Ребенок получает по одному типированному гену от матери и от отца. Сходство пары по показателям тканевой совместимости приводит к «похожести» тканей эмбриона на организм матери. Такая похожесть приводит к недостаточной активности иммунной системы женщины, и необходимые для зачатия или сохранения беременности реакции не запускаются. Как следствие иммунитет матери подавляет имплантацию эмбриона. В каждом третьем случае бесплодие или привычное невынашивание беременности обуславливаются генетическими особенностями пары.

Несоответствие супругов по HLA-антигенам и отличие зародыша от материнского организма является важным моментом, необходимым для сохранения и вынашивания беременности. При нормальном развитии беременности «блокирующие» антитела к отцовским антигенам появляются с самых ранних сроков беременности.

Важное значение для диагностики иммунных форм невынашивания беременности имеет определение генотипа супругов по HLA-антигенам II класса. Желательно проведение фенотипирования по HLA-DR и HLA-DQ антигенам, особенно по HLA-DR, т.к. эти антигены представлены на клетке в несравненно большем количестве и являются ниаболее иммуногенно активными. Для проведения анализа берется кровь из вены, и из полученного образца выделяют лейкоциты (клетки крови, на поверхности которых наиболее широко представлены антигены тканевой совместимости).

При диагностике некоторых форм бесплодия и невынашивания беременности на фоне полной фертильности партнёров оценивают гомологию генов HLA II класса в супружеской паре. Иммунологическая несовместимость партнёров может быть констатирована, когда есть три совпадения между аллельными вариантами генов DRB1, DQA1, DQB1 у обследуемых супругов.

Использованные источники: moidiabet.ru

ВАС МОЖЕТ ЗАИНТЕРЕСОВАТЬ:

  Основной признак сахарного диабета

  Настой с гвоздики от сахарного диабета

Связь между инсулинозависимым сахарным диабетом и системой HLA

1. У больных из одной семьи выявляются одни и те же фенотипы и аллели HLA.

2. Одни и те же аллели HLA выявляются у больных инсулинозависимым сахарным диабетом и в отдельных этнических группах.

а) У лиц белой расы, больных инсулинозависимым сахарным диабетом, чаще встречаются аллели HLA-DR3 и -DR4, причем особенно часто заболевают гетерозиготы HLA-DR3/DR4. Генотип HLA-DR3/DR4 обнаруживается у 40% больных инсулинозависимым сахарным диабетом (по сравнению с 3% среди населения). Более 95% больных инсулинозависимым сахарным диабетом имеют аллели HLA-DR3, -DR4 либо -DR3/DR4. Напротив, аллели HLA-DR2 и -DR5 редко выявляются при инсулинозависимом сахарном диабете.

б) Риск инсулинозависимого сахарного диабета зависит от наличия определенных аллельных вариантов гена HLA-DQB1. Вариант DQB1*0602 (часто встречается в сочетании с DR2) обусловливает резистентность к инсулинозависимому сахарному диабету, тогда как DQB1*0201 (сочетается с DR3) и DQB1*0302 (сочетается с DR4) повышают риск инсулинозависимого сахарного диабета.

в) Аутоиммунная реакция против бета- клеток может быть вызвана изменениями структуры гликопротеидов HLA класса II, в частности — гликопротеида DQбета1, кодируемого геном HLA-DQB1. Показано, что у носителей аллелей DQB1, кодирующих DQбета1 с аспарагиновой кислотой в положении 57 (Асп57), риск инсулинозависимого сахарного диабета низкий, а у носителей аллелей, кодирующих DQбета1 с заменой Асп57 на иные аминокислоты, риск инсулинозависимого сахарного диабета значительно повышен.

3. Предложено несколько гипотез, объясняющих, каким образом изменения продуктов генов HLA-DQ влияют на восприимчивость к инсулинозависимому сахарному диабету. В качестве примера приведем две гипотезы, касающиеся роли гликопротеида DQбета1.

а) Как и все гликопротеиды HLA класса II, DQбета1 участвует в представлении аллоантигенов и аутоантигенов лимфоцитам CD4 (T-хелперам). Представляемый антиген связывается с определенным участком DQбета1. В участке связывания в положении 57 может находиться аспарагиновая кислота (Асп57) либо неполярные аминокислоты — валин или серин. Предполагают, что при замене Асп57 на неполярные аминокислоты связывание антигена становится слишком прочным. В результате иммунный ответ на антиген усиливается.

б) Гены предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету могут кодировать HLA класса II, обладающие слишком низким сродством к антигенам бета-клеток. В таких случаях не формируется толерантность к этим антигенам, поскольку они не представляются иммунной системе.

Другие гены, связанные с инсулинозависимым сахарным диабетом. За последние 5 лет обнаружено несколько новых генов, обусловливающих предрасположенность к инсулинозависимому сахарному диабету. Эти гены располагаются на разных хромосомах или в разных областях одной и той же хромосомы. Области хромосом, содержащие гены, связанные с инсулинозависимым сахарным диабетом, принято называть диабетогенными локусами. Для больных и лиц с высоким риском инсулинозависимого сахарного диабета характерны определенные варианты либо комбинации генов в диабетогенных локусах. Эти варианты и комбинации выявляются методами молекулярной генетики. Сегодня известно более 10 диабетогенных локусов. Приведем три примера:

1. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 1 (6p21) — это часть области HLA. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 1 включает гены HLA-DP, -DQ и -DR; гены TAP и LMP (контролирующие процессинг антигенов в антиген-представляющих клетках) и гены факторов некроза опухолей альфа и бета.

2. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 2 (11p15) — это промоторная область гена инсулина.

3. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 12 (2q) содержит ген CTLA-4 (белка, активирующего цитотоксические T-лимфоциты).

Практическое значение сведений о генетике инсулинозависимого сахарного диабета. Варианты или комбинации генов, характерные для больных инсулинозависимым сахарным диабетом, по сути дела являются генетическими маркерами предрасположенности или резистентности к инсулинозависимому сахарному диабету. Выявление таких маркеров дает возможность оценить риск инсулинозависимого сахарного диабета. Например, выявление аллеля HLA-DQB1*0602 у ближайшего родственника больного инсулинозависимым сахарным диабетом позволяет заключить, что у этого родственника болезнь никогда не разовьется, несмотря на то что эмпирический риск составляет 5% (эмпирический риск рассчитывают по данным эпидемиологических и генеалогических исследований). Напротив, выявление аллелей HLA-DQ, обусловливающих предрасположенность к инсулинозависимому сахарному диабету, дает основание планировать профилактические мероприятия. По-видимому, в ближайшее время будут идентифицированы не только гены предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету, но и их продукты. Это позволит улучшить генетическое консультирование, проводить пренатальную диагностику (амниоцентез или исследование ворсин хориона) и, возможно, использовать методы генотерапии для профилактики и лечения инсулинозависимого сахарного диабета.

4. Диабетогенные факторы внешней среды

Основные доказательства участия факторов внешней среды в развитии инсулинозависимого сахарного диабета были получены в экспериментах на животных с генетически обусловленным инсулинозависимым сахарным диабетом (см. гл. 38, п. V.Е.1). Роль этих факторов у человека точно не выяснена. На первый взгляд, дискордантность по инсулинозависимому сахарному диабету у однояйцовых близнецов подтверждает роль факторов внешней среды. Однако эта дискордантность может объясняться как воздействиями этих факторов, так и генетическими различиями между близнецами. Большинство эндокринологов считает, что многие диабетогенные факторы внешней среды не являются непосредственными причинами инсулинозависимого сахарного диабета, но повышают риск заболевания.

Вирусные инфекции. Вирусные инфекции могут непосредственно поражать бета-клетки и приводить к быстрому и внезапному развитию инсулинозависимого сахарного диабета либо служить факторами риска.

1. Многие вирусы, относящиеся к разным семействам, избирательно инфицируют бета-клетки. Такие вирусы называются бета-цитотропными. К ним относятся несколько вариантов вируса Коксаки B (чаще всего — B4), вирусы эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, кори, цитомегаловирус.

2. Некоторые бета-цитотропные вирусы вызывают лизис бета-клеток. Описан случай, когда из поджелудочной железы мальчика, умершего через 10 сут после начала инсулинозависимого сахарного диабета, был выделен лизирующий вариант вируса Коксаки B. Этот вирус вызывает инсулинозависимый сахарный диабет у экспериментальных животных.

3. Инсулинозависимый сахарный диабет, обусловленный острой вирусной инфекцией, приводящей к быстрой гибели бета-клеток, встречается очень редко. Обычно вирусная инфекция служит пусковым фактором аутоиммунной реакции против бета-клеток. Наиболее популярны три гипотезы, поясняющие роль вирусов в аутоиммунной реакции:

а) Появление антигенных детерминант бета-цитотропного вируса на поверхности инфицированных бета-клеток приводит к потере толерантности к аутоантигенам бета-клеток.

б) При разрушении инфицированных бета-клеток из них высвобождаются собственные цитоплазматические белки, в норме недоступные для иммунной системы. Эти белки становятся аутоантигенами и вызывают аутоиммунную реакцию.

в) Многие вирусы, не являющиеся бета-цитотропными, имеют антигенные детерминанты, сходные с поверхностными антигенными детерминантами бета-клеток. В таких случаях вирусная инфекция вызывает перекрестную иммунную реакцию.

4 Не исключено, что существует неизвестный вирус, вызывающий большинство случаев инсулинозависимого сахарного диабета.

5. Иногда вирусные инфекции не играют никакой роли в разрушении бета-клеток, а просто служат поводом для обследования, в ходе которого выявляют инсулинозависимый сахарный диабет.

6. При подозрении на инсулинозависимый сахарный диабет и при обследовании лиц из групп риска необходимо обращать особое внимание на вирусные инфекции в анамнезе: корь, краснуху, эпидемический паротит, ветряную оспу, цитомегаловирусную инфекцию, энтеровирусные инфекции. Весомые факторы риска — вирусные инфекции у матери во время беременности и врожденная краснуха (в том числе — фетальный синдром краснухи).

Токсические вещества. Многие соединения нитрозомочевины и другие нитро- или аминосодержащие вещества избирательно повреждают бета-клетки.

1. Лекарственные средства

а) Противоопухолевый препарат стрептозоцин разрушает бета-клетки, вызывая быстрое накопление свободных радикалов кислорода. Стрептозоцин применяют для моделирования инсулинозависимого сахарного диабета у животных (см. гл. 38, п. V.Е.2).

б) Гипотензивное средство диазоксид (его применяют также для подавления секреции инсулина при инсулиноме или незидиобластозе) в больших дозах может вызвать разрушение бета-клеток.

2. Азокраситель аллоксан действует так же, как стрептозоцин. Его тоже применяют для моделирования инсулинозависимого сахарного диабета у животных.

3. Средство для дератизации — вакор (N-3-пиридил-метил-N’-нитрофенилмочевина) — чрезвычайно токсично для бета-клеток. Даже небольшие количества вакора вызывают тяжелый инсулинозависимый сахарный диабет с крайне нестабильным течением.

Участие иммунной системы в разрушении бета-клеток при инсулинозависимом сахарном диабете не вызывает сомнений. Однако пути индукции аутоиммунной реакции и механизмы разрушения бета-клеток у разных больных могут существенно различаться. Эти различия определяются прежде всего причиной болезни и особенностями генотипа больного. Показано, например, что патогенез инсулинозависимого сахарного диабета вирусной этиологии отличается от патогенеза инсулинозависимого сахарного диабета, обусловленного токсическим поражением бета-клеток. У больных с аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II инсулинозависимый сахарный диабет развивается иначе, чем у других больных. По-видимому, понятие «инсулинозависимый сахарный диабет» объединяет группу клинически сходных заболеваний. Общее конечное звено их патогенеза — это разрушение бета-клеток и абсолютный дефицит инсулина.

1. Аутоиммунная реакция против бета-клеток может быть спонтанной или индуцированной. Как спонтанная, так и индуцированная реакция может быть вызвана потерей толерантности к антигенам бета-клеток либо активацией иммунного ответа на поверхностные или секретируемые антигены бета-клеток. Считается, что спонтанный аутоиммунитет обусловлен генетическими механизмами (репрессией генов, контролирующих толерантность, либо дерепрессией генов, контролирующих иммунный ответ на антигены бета-клеток). Спонтанная аутоиммунная реакция против бета-клеток служит причиной инсулинозависимого сахарного диабета у мышей NOD (см. гл. 38, п. V.Е.1). У большинства этих животных в определенном возрасте развивается инсулинозависимый сахарный диабет независимо от каких-либо внешних условий.

2. Аутоиммунное разрушение бета-клеток — сложный, многоэтапный процесс. Начальные его события пока не выяснены. Однако совершенно ясно, что после запуска этого процесса активируются как клеточное, так и гуморальное звено иммунитета.

Инсулит. Инсулитом называют воспаление островков поджелудочной железы. Инсулит проявляется прежде всего мононуклеарной инфильтрацией островков и тем самым доказывает участие клеточного звена иммунитета в патогенезе инсулинозависимого сахарного диабета. Активный инсулит выявляется в ткани поджелудочной железы (биопсийный или аутопсийный материал) у больных инсулинозависимым сахарным диабетом вскоре после клинического проявления болезни и в поздней стадии доклинического периода. Мононуклеарная инфильтрация островков при инсулите сходна с лимфоцитарной инфильтрацией других органов и тканей при иных аутоиммунных заболеваниях.

1. К моменту выявления инсулинозависимого сахарного диабета островки инфильтрированы главным образом активированными лимфоцитами CD8 (T-супрессорами и цитотоксическими T-лимфоцитами) и лимфоцитами CD4 (T-хелперами). Обнаруживаются также В-лимфоциты, макрофаги и NK-лимфоциты.

2. При инсулите на островковых клетках (в том числе — на бета-клетках) появляются антигены HLA класса II (HLA-DR) и класса I. Появление антигенов HLA класса I сопровождается повышением содержания интерферона альфа в островках.

Использованные источники: vuzlit.ru

ЧИТАЙТЕ ТАК ЖЕ:

  Федеральный закон для инвалидов с сахарным диабетом

  Сахарный диабет тип 1 и примерное меню

Сколько стоит анализ на маркеры сахарного диабета 2 типа?

Сахарный диабет часто протекает в латентной форме и чреват различными осложнениями. Чтобы не допустить патологии, необходимо пройти определенные исследования. Чтобы определиться с нужными анализами, стоит обратиться к врачу и узнать, сколько стоит анализ на маркеры сахарного диабета.

Медицине известны шесть стадий развития сахарного диабета. Наследственная предрасположенность рассматривается, как особое сочетание генов.

Все маркеры заболевания первого типа подразделены на иммунологические, генетические и метаболические.

Скрининг определения диабета

Современное медицинское сообщество рекомендует выполнять обследование на сахарный диабет определенным категориям населения. Прежде всего, это нужно людям, достигшим 45 лет и более. При отрицательном результате анализ проводится каждые три года.

Пациенты в более молодом возрасте должны пройти процедуры при:

  • лишнем весе,
  • соответствующей наследственности,
  • расовой либо этнической принадлежности к определенной группе,
  • гестационном диабете,
  • гипертонии,
  • рождении с весом больше 4,5 кг,
  • высокой гликемии на голодной желудок.

Для децентрализованного и централизованного скрининга рекомендуется опредилить уровень глюкозы и показатели гемоглобина А1с. Речь идет о гемоглобине, где молекула глюкозы взаимосвязана с молекулой гемоглобина.

Гликозилированный гемоглобин коррелирует с уровнем глюкозы в крови. Он выступает показателем уровня углеводного обмена в течение трех месяцев до анализа. Скорость формирования HbA1c зависима от величины гипергликемии. Нормализация уровня его в крови происходит спустя 4-5 недель после эугликемии.

Количество HbA1c определяют, если появляется необходимость в контроле углеводного обмена и подтверждении его компенсации у диабетиков, которые болеют длительное время.

Особенности диагностики

Чтобы поставить диагноз и выполнить полноценный мониторинг патологии, нужно пройти несколько диагностических процедур.

Прежде всего, это классические лабораторные тексты, а именно исследование глюкозы забором мочи и крови, а также обследование на кетоны и глюкозотолерантный тест.

Кроме этого, проводится анализ на:

  1. HbA1c;
  2. фруктозамин;
  3. микроальбумин;
  4. креатинин в моче;
  5. липидный профиль.

Есть и дополнительная диагностика сахарного диабета исследования, которая дает возможность контролировать развитие сахарного диабета, это определение:

  • С-пептида,
  • антител к инсулину,
  • антител к островкам Лангенгарса и тирозинфосфатазе,
  • антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты,
  • грелина, рещистина, лептина, адипонектина,
  • HLA-типирование.

Для определения патологии несколько десятилетий врачи рекомендовали делать анализ содержания сахара натощак. В последние годы было установлено, что есть более четкая взаимосвязь между уровнем сахара в крови, имеющимися сосудистыми отклонениями и уровнем их развития; она обнаруживается не с показателем сахара натощак, а со степенью его увеличения после употребления пищи. Это получило название постпрандиальная гипергликемия.

Все маркеры диабета 1 типа можно разделить таким образом:

  1. генетические,
  2. иммунологические,
  3. метаболические.

HLA-типирование

Сахарный диабет, в соответствии с представлениями современной медицины, имеет острое начало, но длительный латентный период. Известно шесть стадий в формировании этой патологии. Первой из них выступает стадия наследственной предрасположенности либо отсутствие генов, которые ассоциируются с диабетом первого типа.

Стоит указать, что наличие антигенов HLA, в особенности второго класса: DR 3, DR 4, DQ, имеет важное значение. Риск формирования патологии при этом возрастает в несколько раз. в настоящее время наследственная предрасположенность к появлению разновидности заболевания первого типа рассматривают как комбинацию нескольких аллелей нормальных генов.

Самыми информативными маркерами для заболевания 1 типа считаются HLA-антигены. Характерные гаплотипы, которые свойственны диабету первого типа, обнаружены у 77% людей с диабетом. 6: имеет гаплотипы, которые считаются протективными.

Антитела к клеткам островков Лангерганса

Из-за продукции аутоантител к клеткам островков Лангерганса, последние разрушаются, что ведет к нарушению синтеза инсулина и появлению выраженной картины диабета первого типа.

Такие механизмы могут иметь генетически обусловленную природу либо появляться вследствие разных факторов.

Среди наиболее распространенных отмечаются:

  • вирусы,
  • действие токсических элементов,
  • различные стрессы.

Заболевание первого типа отличается стадией преддиабета без симптомов, она может продолжаться несколько лет. Синтез и секреция инсулина в это время могут проявляться только при помощи исследования толерантности к глюкозе.

В медицине описываются случаи выявления таких антител за восемь и более лет до возникновения клинической картины заболевания. Определение этих антител должно использоваться в качестве ранней диагностики диабета первого типа.

У людей с такими антителами быстро снижается функция клеток островков, что проявляется нарушением секреции инсулина. Если фаза полностью разрушена, то возникает клиническая симптоматика диабета этой разновидности.

Ряд исследований показывает, что данные антитела присутствуют у 70% респондентов с впервые обнаруженным диабетом 1 типа. В контрольной недиабетической группе есть лишь 0,1–0,5% случаев обнаружения антител.

Данные антитела также могут быть и у родственников диабетиков. Эта группа лиц имеет высокую предрасположенность к заболеванию. Многие исследования показывают, что у родственников с антителами через некоторое время развивается диабет первого типа.

Маркеры любой формы сахарного диабета 2 типа также включают в себя данное исследование. Ученые доказали, что определения уровня этих антител у диабетиков с вторым типом заболевания помогает в его четком определении еще до возникновения клинической картины, и облегчает установку доз инсулинотерапии. Таким образом, у диабетиков со вторым типом недуга можно прогнозировать дальнейшее формирование зависимости к гормону инсулин.

Антитела к инсулину обнаруживаются примерно у 40% людей с сахарным диабетом 1 типа. Есть мнение о корреляции между антителами к инсулину и антителами к островковым клеткам.

Первые могут быть в стадии преддиабета и при появлении симптоматики диабета 1 типа.

Декарбоксилаза глутаминовой кислоты

Недавно ученые выявили основной антиген, который представляет собой мишень для аутоантител, которые связаны с формирование инсулинзависимой формы диабета. Речь идет о декарбоксилазе глутаминовой кислоты.

Данная кислота – мембранный фермент, который осуществляет биосинтез нейромедиатора ЦНС— гамма-аминомасляной кислоты. Впервые фермент обнаружили у людей, имеющих расстройства со стороны нервной системы.

Антитела к GAD выступает максимально информативным маркером для выявления преддиабетического состояния. Таким образом, можно выявить высокий риск развития сахарного диабета 1 типа. При бессимптомном формировании этого заболевания, антитела к GAD могут быть обнаружены у человека за семь лет до явных проявлений недуга.

Самым надежным и информативным у ученых считается одновременный анализ в крови нескольких маркеров. 1 маркер представляет собой 20% информации, два маркера показывают 44% данных, а три маркера это уже 95% информации.

Маркеры, позволяющие выявить аутоиммунный диабет

У диабетиков, профиль аутоантител находится в зависимости от пола и возраста. Антитела к антигену и антитела к островковым клеткам, как правило, есть у детей, нежели у взрослых. Антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты, в большинстве случаев обнаруживают у женщин.

Предрасположенность к формированию отдельных разновидностей аутоантител, скорее всего, определяются разными генами HLA — системы, ведь аутоантитела к инсулину, островковым клетками и антигену островков 2, чаще всего имеются у людей с HLA — DR 4/ DQ 8(DQA 1*0301/ DQB 1*0302). В то же время, антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты есть у людей с генотипами HLA — DR 3 DQ 2(DQA 1*0501/ DQB 1*0201).

Несколько видов аутоантител, как правило, присутствуют у более молодых диабетиков, в то время как для людей со скрытым аутоиммунным диабетом свойственно наличие только одного вида аутоантител.

Антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты есть среди взрослых диабетиков с первым типом патологии, но также частота высока и у людей с фенотипов второго типа заболевания.

Определение этих антител дает возможность обнаружить множество случаев аутоимунности, если это выступает единственным маркером для взрослого населения.

Стоимость анализов

Люди с подозрением на диабет часто интересуются, сколько стоит анализ маркеры сахарного диабета. Есть определенные профили, которые выражены рядом анализов.

В общий анализ, который называется «контроль диабета», входит исследование на глюкозу и креатитин в крови.

Кроме этого, профиль содержит:

  1. анализ на гликированный гемоглобин,
  2. триглицериды,
  3. общий холестерин,
  4. холестерин ЛПВП,
  5. холестерин ЛПНП,
  6. альбумин в моче,
  7. гомоцестеин,
  8. проба Реберга,
  9. глюкоза в моче.

Стоимость такого комплексного анализа составляет примерно 5 тысяч рублей.

Скрининг включает в себя:

  1. анализ глюкозы в крови,
  2. гликированный гемоглобин.

Цена анализа около 900 рублей.

  • антитела к инсулину,
  • антитела к тирозинфосфатазе.
  • антитела к глутаматдекарбоксилазе,
  • антитела к тирозинфосфатазе .

Такой анализ будет стоить до 4 тысяч рублей.

Исследование на инсулин будет стоить примерно 450 рублей, анализ на С-пептид – 350 рублей.

Диагностика при беременности

Анализ крови на глюкозу берется на голодный желудок. Опасение будет вызывать показатель от 4,8 ммоль/ из пальца и 5,3 – 6,9 ммоль/л из вены. Перед сдачей анализов женщина не должна употреблять пищу примерно 10 часов.

При вынашивании плода можно выполнить исследование на толерантность к глюкозе. Для этого женщина выпивает 75 г глюкозы на стакан воды. Спустя 2 часа вновь повторяется забор крови. Перед анализом не нужно ограничивать себя в питании. Рацион должен быть привычным.

Если обнаружены признаки сахарного диабета, нельзя откладывать консультацию с врачом. Выявление заболевания на ранней стадии способствует остановке прогрессирования недуга и развития осложнений, опасных для жизни. Результаты исследований должны быть точными, для этого нужно соблюдать все правила подготовки к анализам.

Как проводится диагностика сахарного диабета расскажет эксперт в видео в этой статье.

Использованные источники: diabetik.guru